Deze ontroerende komedie gaat over twee neven die het voormalige huis van hun grootouders in Polen bezoeken. A Real Pain is geschreven en geregisseerd door Jesse Eisenberg, die ook de hoofdrol speelt in deze film die losjes op zijn eigen familiegeschiedenis is gebaseerd.
De neven David (Jesse Eisenberg) en Benji (Kieran Culkin) verschillen erg van elkaar. De een is ongeduldig, angstig en neurotisch, de ander losbandig en cool. Samen ondernemen ze een rondreis door Polen, om hun geliefde oma te eren. Het avontuur neemt een wending als oude spanningen van het excentrieke tweetal weer opduiken, en dat tegen de achtergrond van hun familiegeschiedenis.